重磅！全球第7例HIV治愈者详情公布，为什么说这次特殊
近日，第 25 届国际艾滋病大会（AIDS 2024）在德国慕尼黑召开。而就在刚刚，会议上披露了全球第 7 例 HIV 治愈（或可能治愈）患者的详细信息。
图源：参考资料 1
本次的最新披露案例的特殊之处在于——这是首例接受 CCR5-delta32 杂合突变的 HIV 治愈病例。
停止抗病毒治疗后，HIV 长期缓解超过 5 年
与前几位 HIV 治愈案例一致，这名患者（目前被称为「第二例柏林病人」）同样是通过造血干细胞移植（HSCT）实现 HIV 治愈。
该患者于 2009 年检测出 HIV 阳性，并于 2015 年被诊断出患有急性髓系白血病（AML）；同年年底，患者接受了造血干细胞移植。2018 年 9 月，患者停止接受抗逆转录病毒（ART）治疗，并在随后的五年半时间里，HIV 病毒未能卷土重来 [2]。
2009 年至 2024 年的连续随访分析
图注：从 HIV 感染确诊至今的血浆 HIV-1RNA 水平（黑线；左 y 轴）和 T 细胞计数（CD4，粉红色；CD8，蓝色；右y轴）。供体嵌合率（绿色；第二个右 y 轴)。红色三角表示确诊 HIV 感染和接受 HSCT的时间。灰色阴影区域指示 ART 的时间区间。（图源 ：参考资料 1）
迄今为止，全球已有 5 人通过异体干细胞移植达到了 HIV「治愈」，分别是：柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人、纽约病人和希望之城病人。第 6 位日内瓦病人于去年的国际艾滋病大会上首次披露，但由于随访时间很短，对于他 HIV 治愈的评估仍存在不确定性。
在这 6 位病人中，均是在接受了干细胞移植后实现 HIV 治愈。其关键在于，除日内瓦病人外，其余五人，包括本次披露的「第二位柏林病人」所接受移植的干细胞均含有一种罕见的基因突变——CCR5-delta32。
CCR5-delta32 是由于 CCR5 编码基因发生突变、第 32 对碱基缺失产生的突变基因。HIV 在进入人体破坏 CD4+T 细胞时，需要一个通道，这个通道上有关键的一个受体，它是通道的「领路人」。CCR5 就是其最主要的辅助受体之一。
HIV感染过程（a），CCR5 在 HIV 感染中的分子机制及细胞质 CCR5-Δ32 对 HIV-1 感染的保护作用（b）（图源：参考资料 3）
具有 CCR5-delta32 基因的人，由于缺失了一段编码，导致基因不能够编码成熟的 CCR5，从而其体内的 CD4+T 细胞表面无 CCR5 的存在。因此，HIV 无法识别到 CCR5，也就无法通过其进入 CD4+T 细胞，达到复制和破坏细胞的目的。
首例杂合突变治愈案例，供者范围有望扩大？
一直以来，在 HIV 治疗的方案中普遍认为，只有接受携带纯合 CCR5-delta32 突变基因的造血干细胞移植，才能达到理想的治疗效果——这也是在此前 5 位治愈病人中被证实的。
接受造血干细胞移植的供者均遗传了来自父母双方的 CCR5-delta32 突变——也被称为纯合子，这种遗传特征赋予了他们对 HIV 的天然免疫力。
HIV 感染与 CCR5 细胞膜蛋白 图源：参考资料 4
但「第二位柏林病人」却是个例外，他接受的是杂合 CCR5-delta32 造血干细胞移植——即供者父母之中只有一人携带 CCR5-delta32 突变，也被称为杂合子。换句话说，捐赠者的体内同时携带健康和突变版本的 CCR5 受体。
当这两种受体同时存在时，理论上无法做到对 HIV 免疫。研究人员解释道：「不同于 CCR5-delta32 纯合子，拥有杂合突变的人依然可能会感染 HIV；但和普通人的区别在于，如果不接受 ART，病情通常会发展缓慢。」[5]
毕竟，第二位柏林病人本身就是杂合 CCR5-delta32 突变携带者。
但在当时的情况下，医生们无法为患者找到合适的携带纯合突变的骨髓供者，只能「退而求其次」选择了同样具有杂合突变的供者。出乎意料的是，「第二位柏林病人」竟然奇妙般被治愈了。
第二位柏林病人的案例证明，即使存在病毒可以识别的功能受体，治愈 HIV 也是可能的：「（这种情况下的）治愈可能不是由于供者细胞 CCR5 缺陷免于病毒感染，而是由于供者免疫细胞已经消除了患者所有感染 HIV 的细胞，使病毒无法再感染供者来源的新细胞。」
被 HIV 病毒颗粒（黄色）感染的 T 细胞（免疫细胞）的彩色电子显微照片 （图源：美国国家过敏和传染病研究所, NIAID）
研究人员正在探索可能解释「第二位柏林病人」治愈的各种潜在因素。例如，患者在移植后不到 30 天即完成了完全嵌合，可能指示着相对快的免疫速度会有积极作用。
「也有可能是捐赠者的免疫系统具有特殊的特性，例如特别活跃的 NK 细胞，确保即使是低水平的 HIV 活性也能被识别和消除。」
尽管「第二位柏林病人」的治愈机制尚未阐明，但这个发现对于目前的领域而言依旧意义重大。
有数据表明，在欧洲，CCR5-delta-32 杂合突变和纯合突变的比例大约为 16% 和 1% [2]。如果确认原理可行，供者的筛选范围就可以进一步扩大，甚至对基因疗法的策略也大有裨益。
16 年内 7 例治愈，HIV 治愈仍难复刻
既然已经有了 7 例成功案例，且都是通过干细胞移植达到治愈效果，那这种方案能否被大范围应用？或者说人类已经实现了对艾滋病治疗的攻克？
很遗憾，至少治疗团队所给出的答案是：都不能。
此次披露的病例由柏林夏里特大学医学院 Christian Gaebler 教授团队完成。巧合的是，16 年前，世界上第一位治愈 HIV/AIDS 的病人，柏林病人，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）也是由该医院的另一支治疗团队披露。
世界上首位 HIV 治愈者：柏林病人， Timothy Ray Brown，由德国柏林夏里特大学医学院 Gero Hütter 团队在 2008 年披露，2020 年去世。（图源：NewsNowgr）
哪怕同一家医院，同一种方案，在 HIV 治愈中也难以做到完美复刻。其中之一的缘由在于，同时患有艾滋病和血液系统恶性肿瘤，还能找到合适的携带纯合突变的捐赠者，概率上微乎其微。简言之，骨髓供者这事儿，看天。
另一方面，也是最重要的一点是，抛开一切前提，造血干细胞移植本身就存在不小的风险。移植前的预处理、移植后的免疫排异反应、以及感染等并发症，对免疫系统本身就已经大受打击的 HIV 患者来说，每一关都能要命。
也因此，尽管已经有多例成功在前，干细胞移植仍然不具备普适性，只有在严重情况下才被使用。根据 WHO 2023 年公布的数据，全球约有 3900 万 HIV 感染者，艾滋病迄今已夺去 4040 万人的生命，仍是重大全球公共卫生问题 [6]。
在数千万的感染者面前，目前可用治愈方法依然极其罕见。在此基础上，研究人员们依旧在不断尝试、改进治疗方案。
例如，年龄最大的第五位希望之城病人接受了未去除 T 细胞的低强度移植方案，为老年患者提供了治疗上的参考；可能成为第六位治愈案例的日内瓦患者，接受了不含 CCR5-delta32 的干细胞移植，目前仍备受关注。
艾滋病患者治愈情况梳理
干细胞移植治愈患者
「柏林病人」：世界第一例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，于 2020 年去世。
「伦敦病人」：世界第二例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，2020 年柳叶刀发文确认。
「杜塞尔多夫病人」：世界第三例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，2023 年 Nature 发文确认。
「纽约病人」：世界第四例艾滋病治愈病人，全球经首例脐带血干细胞移植达到 HIV 缓解，2022 年初次披露，2023 年 Cell 发文确认。
「希望之城病人」：世界第五例艾滋病治愈病人，采用骨髓干细胞移植，2022 年初次披露。2024 年 NEJM 发文确认长期缓解。
「日内瓦病人」：艾滋病可能治愈患者，采用不含 CCR5-delta32 突变的骨髓干细胞移植，2023 年初次披露。尚在观察阶段。
「第二位柏林病人」：艾滋病可能治愈患者，接受杂合 CCR-delta32 突变的骨髓干细胞移植。2024 年初次披露。
可能自愈患者
「旧金山病人」：第一例艾滋病可能自愈病人，2020 年初次报告。
「埃斯佩兰萨病人」：第二例艾滋病可能自愈病人，2021 年报告。
药物可能治愈患者
「圣保罗病人」：可能通过药物治愈的艾滋病病人，以失败告终。
致谢：本文经 解放军总医院第五医学中心副研究员 张超 专业审核
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